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Der Film beginnt mit einem Rückblick in die Silvesternacht 1999. Tony Stark ist in Bern auf einer Konferenz und will es sich gerade mit der Biologin Maya Hansen gemütlich machen, als er von dem gehbehinderten, ziemlich nerdig-nervigen Aldrich Killian angesprochen wird, der ihm eine bahnbrechende Idee anbietet und ihm vorschlägt, seine neu gegründete Firma A.I.M. zu unterstützen. Tony wimmelt ihn mit dem Versprechen ab, ihn auf dem Dach treffen zu wollen, vergnügt sich jedoch stattdessen mit Maya, welche er am anderen Morgen verlässt.

In der Gegenwart wird die Welt von Terroranschlägen des mysteriösen Mandarin erschüttert, der immer wieder seine Botschaften über gehackte Fernsehkanäle verbreitet. Tony Starks Freund Colonel James Rhodes, auch bekannt als War Machine (inzwischen zum Iron Patriot umgetauft), versucht mit Hilfe des Geheimdienstes, den Mandarin zu fassen zu kriegen. Davon kriegt Tony kaum etwas mit, weil er seit der Alieninvasion in New York unter spontanen Panikattacken leidet und in der Rüstung unterbewusst seinen einzigen Schutz sieht. Aus diesem Grund baut und testet er einen neuen Anzug, dessen Einzelteile, er durch ein neuartiges Verfahren der Nervenimpulskommunikation jederzeit an seinen Körper rufen kann.

Pepper, die mittlerweile bei Tony wohnt, ist von dessen Besessenheit für seine Anzüge wenig angetan, und ihre Beziehung steht auf der Kippe. Als ein sichtlich veränderter Killian Pepper Potts, die eine alte Flamme von ihm ist, wenig später den Vorschlag macht, dass Stark Industries sich an A.I.M.'s Extremis-Projekt (einem Virus, der das menschliche Genom in jeder gewünschten Weise verändern kann) beteiligen soll, lehnt Pepper ab, da sie die Gefahr sieht, dass man Extremis als Waffe benutzen könnte. Happy Hogan, Sicherheitschef von STARK Industries und Tony's ehemaliger Bodyguard, wird misstrauisch und verfolgt Eric Savin, den Assistenten von Killian, zum TCL Chinese Theatre, wo er einem kränkelnden Mann einen Koffer übergibt, der augenscheinlich Drogen enthält. Als der Mann die Droge zu sich nimmt, beginnt er von innen heraus zu glühen und explodiert schließlich, wodurch das Theater zerstört wird. Happy wird schwer verletzt, kann aber noch sehen, wie Savin das Inferno verlässt und sich vollständig von seinen dabei erlittenen Verletzungen regeneriert.

Wütend über die Verletzung seines Freundes droht Tony dem Mandarin, der sich für die Explosion verantwortlich zeigt, und fordert ihn zu einem Zweikampf heraus. Bei seinen anschließenden Nachforschungen findet Tony heraus, dass ähnliche Vorfälle bereits stattfanden, bevor der Mandarin an die Öffentlichkeit getreten ist. Als überraschend Maya auftaucht und dringend mit Tony sprechen will, und Pepper sich gerade anschickt, das Haus zu verlassen, wird die Villa von Kampfhubschraubern des Mandarin angegriffen. Um Pepper zu retten, lässt Tony sie von seiner Rüstung umhüllen, und so kann sie mit Maya sicher das Haus verlassen, bevor Tony die Rüstung wieder zu sich ruft. Da die Waffen- und Flugsysteme des Anzugs jedoch nicht voll funktionsfähig sind, stürzt Stark mit seinem völlig zerstörten Haus ins Meer. Im letzten Moment aber kann sich Stark retten und lässt sich von seiner Rüstung nach Tennessee fliegen, wo der Anzug jedoch seinen Geist aufgibt.

Zusammen mit einem hilfsbereiten, technikbegeisterten Jungen namens Harley gelingt es Tony, die Rüstung zu reparieren und Nachforschungen über eine Explosion anzustellen, die sich früher in der Stadt ereignete und die eindeutige Parallelen mit den Anschlägen des Mandarin aufweist. Tony wird dabei von zwei Agenten des Mandarins angegriffen, die über die Fähigkeit verfügen, ihre Körper extrem aufzuheizen und Verletzungen zu regenerieren. Tony gelingt es, die Angreifer vorläufig auszuschalten, und entdeckt, dass sie von A.I.M. bzw. Killian ihre Fähigkeiten durch das Extremis bekommen haben. Ursprünglich hatte Maya den Virus entwickelt, um eine vollständige Regeneration von schweren Verletzungen zu bewirken, doch das Extremis führte in einigen Fällen zur explosiven Zerstörung der Patienten, wenn dessen Körper den Nanovirus nicht annehmen konnte. Killian hat Maya finanziell unterstützt, das Extremis aber zu einer Waffe seiner eigenen Ambitionen verwandelt. Die angeblichen Terroranschläge gingen auf die Extremis-bedingte Selbstzerstörung von Kriegsveteranen zurück, die als Testsubjekte für den Nanovirus gedient hatten, um ihre kriegsbedingten Verkrüppelungen heilen zu lassen.

Mit Hilfe von J.A.R.V.I.S., seinem KI-Butler, findet Tony den Aufenthaltsort des Mandarin heraus, der sich in Florida befindet. Dort angekommen, muss er feststellen, dass der Mann, den man für den Mandarin hält, nichts weiter ist als ein angeheuerter Schauspieler, während Killian im Hintergrund alle Fäden zieht. Doch bevor Tony sein Wissen in die Tat umsetzen kann, wird er von Killians Männern gefangen genommen. Killian lässt den Iron Patriot kidnappen, als dieser noch im Nahen Osten nach der angeblichen Basis des Mandarin sucht; und auch Pepper wird von Killian und Maya, die sich als dessen Helferin entpuppt, entführt und mit Extremis infiziert.

Im Labor von A.I.M. will Maya Tony's Hilfe, da er womöglich weiß, wie man Extremis so stabilisieren kann. Killian erscheint und enthüllt Stark seinen Plan, mit dem perfektionierten Extremis zu Gewinn zu gelangen, indem er den derzeitgen Vizepräsidenten als seinen Marionettenherrscher einsetzen will, um damit die Unterstützung der Regierung zu erlangen. Maya, die inzwischen erkannt hat, dass sie auf der falschen Seite steht, will Tony befreien, wird jedoch von Killian erschossen, der kurz darauf Rhodes mit seinen eigenen Extremis-verliehenen Kräften zwingt, die Iron Patriot-Rüstung zu verlassen, bevor er sich zusammen mit Pepper zu dem Ort begibt, wo er seine Übernahme der USA zu vollenden gedenkt. Tony aber kann sich und Rhodes mit seiner aus Tennessee herbeigerufenen Rüstung befreien.

Savin erlangt in der Iron Patriot-Rüstung Zugang zur Air Force One, wo er Präsident Matthew Ellis entführen kann und mit der Rüstung auf die Reise zu Killian schickt. Als er gerade mit dem Fallschirm abspringen will, erscheint Iron Man und kann ihn besiegen, doch eine von Savin gezündete Bombe reißt ein Loch in das Flugzeug, aus dem die Passagiere hinausgesogen werden. Iron Man (eigentlich aber nur die von Tony ferngesteuerte Rüstung) gelingt es, alle Passagiere wieder sicher zu Boden zu bringen, während Tony selbst mit Rhodes nach Miami fährt, wo Killian den Präsidenten medienwirksam im Namen des Mandarin umbringen will.

Tony und Rhodes gelingt es, sich an Bord des Tankers zu schleichen, den Killian als Versteck benutzt, doch sie werden entdeckt und sehen sich ohne ihre Anzüge einer Armee von Extremis-Soldaten gegenüber. Über J.A.R.V.I.S. ruft Tony daher eine ganze Armee von Iron Man-Anzügen, an denen er in der letzten Zeit gearbeitet hat, zu Hilfe. Die Anzüge können Killians Soldaten beschäftigen, während Tony versucht, Pepper zu retten, und Rhodes den Präsidenten in Sicherheit bringt. Tony wird dabei von Mallen angegriffen und das Schiff schwer beschädigt; durch die erlittenen Schäden fällt Pepper in ein Flammenmeer und scheint verloren. Tony nimmt sich Killian vor, doch selbst mit den Iron Man-Rüstungen steht er Killians Extremis-Kräften chancenlos gegenüber. Gerade als Killian Tony töten will, wird er von Pepper vernichtet, die dank Extremis den Sturz überlebt hat.

Seine Erlebnisse lassen Tony daraufhin sein Leben noch einmal überdenken; er hilft Pepper, das Extremis in ihrem Körper wieder loszuwerden, und unterzieht sich schließlich selbst einer riskanten, aber letztendlich erfolgreichen Operation, bei dem die Granatsplitter, die ihm zu seiner Geburt als Iron Man zwangen, aus seinem Körper entfernt werden. Mit dem neuen Selbstbewusstsein, dass er nicht mehr die Rüstung braucht, um Iron Man zu sein, macht er sich daran, noch einmal neu von vorn anzufangen.